先天性副腎過形成症(CAH)の遺伝子治療に期待

健康、医療
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翼屋です

今回の記事はあまり聞き馴染みの無い先天性副腎過形成症の情報です

BridgeBio社を親にもつAdrenas Therapeutics。アメリカカリフォルニアにある遺伝子治療を開発している会社ですが先天性副腎過形成症(以下CAH)の治療法も開発しています

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これまでのCAHの治療法

1950年代にステロイド治療が承認されて以来約50年CAHの治療法は変わっていません

適切な量のステロイドを毎日補充するという方法です

補充療法を続けることで健常者と変わらない日常が送れます

が、適切な量というのを見極めるのは難しく、自然なタイミングで摂取するのも困難です。副腎不全や将来的に骨密度の低下や低身長などのリスクもあります

CAHに対して開発している遺伝子治療BBP-631アデノウイルスベクター(AAV)

ワクチンなどにも使われているアデノウイルスを使用した治療法の開発

Adrenas Therapeuticsは、21-水酸化酵素欠損症によるCAHを治療するために、治験中のAAV遺伝子治療であるBBP-631を開発しています

BBP-631

BBP-631はCAH(21-水酸化酵素欠損症)の機能的コピーを副腎に送るように設計

副腎で21-水酸化酵素の発現に成功すれば、現在の治療法では不可能なホルモン産生を自己調節する身体の能力を回復させられる。要するに、遺伝子治療は、この病気で調節不全になっているホルモン産生の微妙なバランスを回復する可能性があるということです

開発状況

2021年現在のBBP-631はまだ18歳以上の臨床試験段階ですが期待できる効果が示されているようです

この治療が現実になれば今のステロイド治療のリスクが無くなります

何年かかるかわかりませんが開発後に日本にも入ってきてほしいですよね

The CYP21A2 gene, which encodes the 21-hydroxylase enzyme, plays a critical role in glucocorticoid (GC) and mineralocorticoid synthesis by the adrenal cortex. CYP21A2 pathogenic variants cause 21-hydroxylase deficiency (21OHD), the most common type of CAH, characterized by variable degrees of adrenal insufficiency and androgen excess. Standard treatment of classic 21OHD consists of daily doses of GC and mineralocorticoid. However, suppressive GC doses are often required to reduce androgen excess, and it is often not possible to dose exogenous GC in a manner that provides adequate disease control while avoiding overtreatment. Disease-related and treatment-related comorbidities are common and include life-threatening adrenal crises, impaired growth and development during childhood, adult short stature, virilization in females, subfertility in both sexes, obesity and cardiovascular risk factors, and decreased bone mineral density. Novel treatment approaches are needed to address these challenges and a treatment that restores the ability of the adrenals to produce cortisol and aldosterone in a physiologically-regulated manner would be particularly helpful.

Here we present the design and rationale of a clinical trial using BBP-631, an AAV5 gene replacement therapy for adults with classic CAH due to 21-OHD. This treatment approach is based on the demonstration that a single intravenous administration of BBP-631 corrects the enzyme deficiency in the H2-aw18 CYP21-/- CAH mouse model of 21OHD, including response to stress. This correction was robust, dose-dependent and durable. BBP-631 treatment also resulted in robust and durable expression of the human CYP21A2 transgene in the non-human primate adrenal cortex. BBP-631 appears to be safe and well-tolerated in mice with 21-OHD, healthy mice and non-human primates. Taken together, these data support initiating clinical trials in adults with classic CAH due to 21-OHD.

The trial will sequentially enroll individuals in up to 3 successive dose-escalation cohorts. Each subject will receive a single dose of BBP-631 and safety will be assessed prior to dose escalation. Endogenous production rates of adrenal steroids (cortisol, 17-hydroxyprogesterone, androstenedione) will be determined pre- and post- dose, and their concentrations assessed over a 1-year period after which subjects will roll over into an extension study for at least 4 years. The Phase 1 study will determine the tolerability of a single dose of BBP-631. The magnitude and durability of BBP-631 and effects on adrenal steroids, ACTH and, where relevant, aldosterone levels will be monitored. The ability of BBP-631 to allow tapering of GC doses will also be explored. This first in human study of gene therapy for CAH represents a milestone in the development of novel and improved treatment approaches for patients with classic CAH.

引用元Oxford Academicの記事内

URL▼

Design of a Phase 1/2 Open-Label, Dose-Escalation Study of the Safety and Efficacy of Gene Therapy in Adults With Classic Congenital Adrenal Hyperplasia (CAH) Due to 21-hydroxylase Deficiency Through Administration of an Adeno-Associated Virus (AAV) Serotype 5-Based Recombinant Vector Encoding the Human CYP21A2 Gene
Abstract. The CYP21A2 gene, which encodes the 21-hydroxylase enzyme, plays a critical role in glucocorticoid (GC) and mineralocorticoid synthesis by the adrenal

FDA(米国食品医薬品局)からファストトラック指定

2021年5月に先天性副腎過形成の治療用に設計された治験中のAAV遺伝子治療であるBBP-631にファストトラック指定を付与したことが発表されました

FDAのファストトラックとは
完治が難しい疾患に対し、高い治療効果が期待できそうな新薬をFDAが優先的に審査する制度。指定を受けると、新薬承認申請(NDA)の提出前や申請途中にもFDAとの協議が促進される

ファストトラック指定を受けると迅速な開発とレビューが可能になります

さらに、BBP-631はFDAから希少疾病用医薬品の指定を受けており、FDAおよび欧州医薬品庁(EMA)から希少疾病用医薬品の指定を受けています

最後に

近い将来今の難病が難病じゃ無くなる日が来るかもしれません

医療の進歩に今後も期待したいですね!

以上です

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